疾病类型-肝癌
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基因、个体化用药是明天,还是今天?
时间:2013-11-28 10:00:32 来源:三济生物 点击:
三济生物CEO张志扬博士接受科技财富杂志专访,以下是采访稿

你也曾经历过……


       “…经过检查,可以确诊您得了高血压病。先开些药吃,不能控制,咱们再调整药物。” “谢谢大夫”。

       一个月之后,“大夫,我还是头晕,血压控制不好呀”。“哦,那就应该加大剂量,并加上另一种降压药。一个月之后,您再来……”

       又一个月之后,“大夫,这回血压是降下来了,可是我怎么老咳嗽,而且腿也肿了。” “哦,这是药物的不良反应。咱们再换种药试试……” 如此反复两三个月之后,病人的病情才得到了妥善的治疗。

       上面的对话,在医院的医生与患者之间经常见到。想必您也看出了问题吧。
      
“试错医学”与21世纪的“4P医学”

当今医学模式,在疾病诊断明确后,进行治疗是一个“试-错”过程。在经验医学和循证医学的基础上,经过医生不断给病人尝试使用药物,最终选出适合病人的治疗药物。在这个试错的过程中,病人使用了不适当的药物、不适当的剂量,以及出现了不良反应。

21世纪初,各国通力合作完成了绘制人类基因图谱的伟大壮举,人们认识到许多疾病与遗传、自身基因之间的密切关系。而随着分子生物学技术的突飞猛进,进行基因检测已经成为寻常的检测项目。由此,提出21世纪的医学模式将从经验医学、循证医学,转化为4P医学,即是,预防(Preventive);预测(Predictive);个体化(Personalized);参与性(Participatory)。这其中,个体化用药治疗走在了最前列。据此,本刊记者采访了三济生物科技有限公司的张志扬先生。
 
本刊记者:最近美国影星安吉丽娜 朱莉通过检测自己的基因,切除了双侧乳房,以预防乳腺癌。这个消息炒得沸沸扬扬。随着分子生物学技术的发展,10年以前之前也曾出现过“基因检测热”。为什么最近几年也重新提出了基因检测?
 
张志扬:首先感谢贵刊的采访。诚如您所言,在10多年前,当人类基因图谱刚刚绘制完成之际,曾出现过许多基因检测的公司,从事疾病的易感性检测。试图从基因的角度,分析、预测某个人未来罹患某种疾病的风险和几率。但是,除了一些罕见的单基因疾病,许多疾病与10几个基因,甚至几十个基因相关。在疾病诊断、疾病预测方面,有人称之为“基因科学算命”,也不为过。而且,尤其是对肿瘤的诊断和预测,将给被检测者带来巨大的心理压力。

安吉丽娜 朱莉的例子就很能说明问题。她母亲在56岁就因卵巢癌去世了。而乳腺癌和卵巢癌的发病机理颇为相似。所以,她具有明显的肿瘤家族史,属于高危人群。通过检测乳腺癌相关的一组致癌基因,结合其他风险,可以计算出她未来可能出现乳腺癌、卵巢癌的几率,仅此而已。而像她这样的极端的预防性治疗,费用高昂,很难作为常规治疗手段。对于相对明确的致癌基因尚且如此,对于其他疾病与基因之间的关系,人类还在摸索和研究阶段。所以,通过基因检测诊断、预测疾病还远没有成熟。

不过,对于明确诊断的肿瘤病人,通过检测某些特定基因,可以预测癌症的预后、是否容易转移,这方面还是有意义的。在选择肿瘤用药方面,则引领着个体化用药的先河,推动制药工业研发新型药物,推动临床医生开展个体化用药。
 
本刊记者:为什么基因检测率先在个体化用药治疗方面得到了临床医生的认可,并得到应用?
 
您提及的个体化用药治疗,是当前“火爆”的领域。三济生物也有幸参与其中,并在中国专注于推广个体化用药的工作。

其实,个体化用药治疗并不是什么新概念。中医自古就讲究,“通病异治”,因人用药。在这一点上,现代医学与古老的中医理论殊途同归。既往在临床治疗中,医生也往往根据病人的体重,计算给药的剂量,尤其在儿童更是如此。当下提出的“个体化用药”,有着新的含义,通过检测与药物相关的基因,指导临床个体化用药。在这方面,湘雅医学院的周宏灏院士是我国开展药物基因组学 – 个体化用药的鼻祖。20年前周院士研究抗高血压药物时,率先发现中国人与白种人的用药记录相差2-5倍之多,而且是相当普遍的现象。由此,在中国开创了药物基因组学的一片天地。今年5月,“国际药物代谢学会特殊贡献奖”,授予中国 的周宏灏院士、刘昌孝院士,以表彰他们在药物代谢领域的突出贡献。

 
之所以在用药领域,通过分子生物学的基因检测技术,能在临床得到认可和应用,其原理很简单。药物进入人体后,都通过吸收、代谢、作用到靶点、然后排出人体的过程。药物代谢,是通过人体的各种酶来完成,酶是蛋白质。其次,药物作用在靶点/受体上,这些靶点、受体也是蛋白质。大家在高中生物课都学过,蛋白质是通过基因编码,在细胞内合成的。于是,通过检测基因以及某些突变,能得到编码合成的蛋白质的重要信息,从而判断药物在人体内代谢、在靶点是否发挥作用的结果。
 
许多种类的药物,在人群中有效,但不是都有效。例如,某种抗高血压药物的有效率在60%左右,抗抑郁药物在20-60%之间。药物的有效率,就意味着无效率。而许多药物的不良反应,有的人很严重,有的人就没有。通常,用药的患者发生不良反应,只能自认倒霉。说明书上写着呢,和医生无关。
药物引起的不良反应在临床治疗中是相当严重的。在美国,每年因药物严重不良反应有220万病人住院,10.6万人死于严重的药物不良反应;治疗不良反应的费用高达40亿美元。而在我们情况更是不容乐观,根据贺林院士的报告,国家药监局统计每年直接死于药物不良反应的病人达到19万人。而药物不良反应是医生在治疗过程中导致的,更加恶化了医患关系。如何避免和减少不良反应?除了医生正确使用药物,根据患者的基因型,将能避免出现严重的药物不良反应。


 
本刊记者:目前国际上,个体化用药的进展如何?我国在个体化用药领域的状况如何?
 
张志扬:在基因分型、个体化用药方面,美国是积极倡导者。2008年,PCAST(美国总统科学技术咨询委员会)向当时的布什总统和国会递交了一份报告--《优先发展个体化用药》,其中提供提出政府如何在政策层面引导和推动个体化用药的发展和应用。奥巴马总统,2006年在他还是国会议员,提交了《基因与个体化医学》的议案。美国卫生部(HHS)从2007年-2010年,每年都推出一份报告,指导基因检测与个体化用药、公共健康等方面的研究和应用。更为重要的是,美国FDA指导制药工业,倡导在新药研发当中,进行患者的基因型分析。在向FDA递交新药申请时,建议制药公司同时提交患者基因研究的内容。

欧盟国家以及英国,在近几年也是积极推进个体化用药治疗领域的发展。英国的国家医保机构(NHS和NICE)对个体化用药的基因检测予以报销。正如牛津大学肿瘤中心主任、欧洲肿瘤内科协会主席David Kerr教授所介绍的,个体化用药通过给正确的病人,使用正确的药物、正确的剂量,能为患者、医生、医保带来多赢的局面。在日本,早在2004年,厚生省就倡导日本的制药企业联合起来,组成药物基因研究联合体。我们较少关注的其他国家,如沙特,2009年在多家国家级综合医院,开展药物相关基因检测。在阿联酋,建立了专门针对阿拉伯人种的药物基因研究中心。

我国在药物基因和个体化用药领域,研究方面处于国际领先水平。早在2005年,国家药监局针对化学药物的临床试验指南中,提出了遗传基因分型的意见。而据路透社2011年的一份研究报告,中国科技部和国家自然基金资助的药物基因研究金额,在全世界排名第三,仅次于美国国立卫生院(NIH)和美国癌症研究院(NCI)。在十一五规划中,科技部对药物基因研究投入了大量资金,在十二五规划中,又开展了药物基因研究的重大专项课题,为10个研究单位,投入了2亿元研究经费。不过,在临床应用方面还有所不及。
 
本刊记者:为什么您提出人种和民族差异的问题?这对中国人的用药有什么意义?

张志扬:感谢您追问这个问题。先讲个卡马西平的故事吧。卡马西平是治疗癫痫的经典用药,也用于治疗三叉神经痛等疾病。这个药物有种严重的皮肤不良反应,患者的皮肤和黏膜大面积剥脱、坏死少见,成为SJS综合症。2004年,台湾中央研究院的陈垣崇院士研究发现,某个特定基因(HLA-B*1502)与卡马西平引起的严重皮肤不良反应高度相关,相关系数到达1300倍。更加有意义的发现在于,这个基因的突变型仅见于中国人和东南亚人,特别是汉族;而且,在中国南方汉族比北方汉族,携带这个基因突变的比例明显增多。在白种人、黑种人,以及在日本人、韩国人当中,这个基因突变的携带率为0!

由此,2009年美国FDA特别要求生产卡马西平的制药公司修改说明书。在说明书的第一段,黑色字体警示“…特别对亚裔华人,使用卡马西平前,应当检测HLA-B*1502基因…”

现代医学和药物,几乎都是西方国家研究开发的。在中国上市前,也做临床试验,但试验的例数不够多,一般在几百例,而且是在严格筛选的病人群当中进行试验。临床应用的剂量和使用,绝大多数都是沿袭欧美国家的数据。这给我们提出了一个严肃的问题。中国人群的基因结构与欧美人群的基因之差异,是否得到了重视?

另一个例子,是个喜剧。2005年,阿斯利康公司上市了新型的抗肿瘤药物“易瑞沙”。在欧美国家疗效不佳,计划退出市场。然而,通过基因研究,发现某个基因(EGFR)突变的患者,使用易瑞沙疗效很好。在欧美人群的非小细胞肺癌患者中,发生EGFR突变的仅有10%,而在亚洲人的肺癌患者中,EGFR突变的占到40%多。从而,为亚洲人提供了一种治疗药物。这里特别指出的是,如果肺癌患者的癌组织没有发生这个基因突变,该药物完全无效。

本刊记者:诚如您方才提到的,在肿瘤治疗领域,引领着个体化用药的潮流,有哪些具体应用呢?

张志扬:现代医学认为,肿瘤是一种慢性病,是基因病。我们每个人都携带着致癌基因,也携带着抑癌基因。所以,在肿瘤治疗领域,基因研究进行得比较充分。特别是制药公司研发出了新型的抗癌靶向药物,这些药物针对某种基因型的癌症患者。如,赫赛汀针对Her2阳性的乳腺癌患者;爱必妥针对Kras基因没有突变的结肠癌患者;以及上述的易瑞沙等药物。正是因为基因研究的推动,国际上有将近400种新型抗肿瘤靶向药物在进行研发。在我们,跨国制药公司有37个靶向治疗新药正在进行新药的临床试验,国内制药公司也有30个靶向药物在新药研发阶段。目前,制药行业提出了一个新的概念----“药物伴随诊断”,在新药研发阶段,同时研究开发新药物和生物标志物的检测。从而,大大提高了新药研发的成功率。在新药上市后,临床应用阶段,也必须检测药物伴随的生物标志物。(95%以上的生物标志物是基因标记)

肿瘤靶向药物在用药前大多需要进行某个(某几个)特定基因的检测,以决定是否有效。而且,癌症治疗必须在某个特定时间窗选择正确的药物;加之,肿瘤靶向药物都极其昂贵,年治疗费用在20万到100万元,容不得试错,浪费不起。

对于既往常规的化疗药物,同样可以通过检测患者的基因,为患者选择正确的药物,同时避免不良反应。2012年,前卫生部长陈竺和王振义、陈赛娟,因发现砒霜注射剂能治愈某种白血病(和维甲酸联合,治愈率94%),而获得美国癌症基金奖。使用三氧化二砷时,需要监测某个特定基因,当这个基因消失后半年,意味着治愈了白血病。今年,中组部千人计划的外籍专家,美国北卡罗莱纳大学Howard Mcleod教授和三济公司合作,开展了在胃癌患者临床试验。通过检测患者的基因,个体化使用5氟嘧啶这种常规化疗药物。恒瑞作为国内的著名肿瘤药企业,也与三济生物合作,积极倡导伊立替康的个体化用药,治疗结肠癌。通过检测某个特定基因,能避免严重的腹泻和骨髓抑制。而对没有发生基因突变的患者,根据FDA和肿瘤专家的意见,可以适当加大治疗剂量,起到更好的治疗效果。

本刊记者:个体化用药的确为患者提供了极大地价值。除了肿瘤领域,在其他领域是否也有应用呢?

是的。理论上,对各种药物都可以开展药物基因研究,开展个体化用药。但是,对于毒副作用大、使用剂量难以把握(多了不行,少了不行)、靶向药物应当优先研究,并在临床治疗中应用。心血管疾病的抗凝治疗是个难题,抗凝药物多了,出血;少了,凝血。前不久刚刚结束的“第24届国际长城心血管年会”,数万名心血管医生与会;会议期间,专门召开了“心血管领域个体化用药”论坛。

冠心病人放置支架之后,必须使用抗凝药物。美国FDA2009年,修改了常用抗凝药物 – 氯吡格雷的说明书,黑字警示要求对高危病人使用氯吡格雷前,必须检测某个特定基因,根据患者的基因型调整剂量或换用其他药物。房颤患者,为了预防中风,必须使用华法林作为一线药物抗凝。因为医生难以掌握华法林的剂量,在我国使用率极低。根据胡大一教授介绍,甚至低于孟加拉国的水平。而通过检测两个特定基因,结合其他因素,为患者计算出个体化的用药剂量。

感染性疾病是另一个生物体与人体的战斗。另一个生物体,不管是细菌,还是病毒,也都是由基因从另一个方面,向大家介绍一些基因检测和个体化用药的故事。我国是一个“乙肝大国”,随着拉米夫定的问世,乙肝治疗出现了划时代的的进步。然而,使用一段时间后,许多乙肝病人会出现乙肝病毒耐药。这是,检测患者携带的病毒的基因,看病毒是否发生了变异,从而调整药物种类。

丙肝肝炎,最新的药物研发,都针对1型丙肝病毒。所以,在用药前需要检测病毒的基因型。更有趣的一个现象,欧美国家是“丙肝大国”,我国的丙肝患者也不少。但是,在中国人群中,某个特定基因(IL28B)的保护型比例远远高于欧美人。所以,我国的丙肝患者可以自愈,或者对治疗反应良好。而这个基因的非保护型,很容易出现肝硬化,乃至肝癌。所以,检测丙肝病毒的基因,同时检测患者自己的IL28B基因,将为慢性丙肝的治疗提供个体化用药的方案。

目前,国家严格控制抗生素的使用,尽力消除抗生素耐药的危险。目前,使用抗生素主要是经验性治疗,少数患者进行了细菌培养,以指导合理使用抗生素。通过检测患者感染的细菌(真菌)的基因,短时间内能确定感染细菌(真菌)的种类,从而指导临床合理使用抗生素。
 
本刊记者:基因在老百姓看来,总是觉得高深莫测,离自己很远。临床医生对这方面也不熟悉。在临床应用和技术推广方面,面临哪些困难呢?

张志扬:的确如此,分子生物学的技术在最近几年取得了飞速的发展。原来检测某个人的全基因,花费了几百亿美元。而今天,如果你想检测自己的所有基因,在中国也仅仅需要数万元。而检测特定的某个、某几个基因仅需要数百元。所以,费用大大的降低了。

在临床应用中,主要的问题是技术的发展过于迅速了,临床医生难以掌握这些知识。另一方面,许多药物的个体化治疗方案,需要在中国人群中进行临床研究,得出中国人群的用药指南。这方面,国家已经进行了不少基础性研究,此后,国家应大力支持在临床应用研究和技术的推广。

第二方面,是重塑临床药师的作用和地位。临床药师应当是个体化用药的专家,通过检测患者的基因型,为临床医生提供个体化用药的建议。周宏灏院士积极倡导在临床药学和检验领域开展工作。三济生物已经在全国许多家医院内帮助建立分子检测-个体化用药实验室,为实现临床治疗的个体化用药,竭尽绵薄之力。

第三方面,就与社会医疗保险有关了。尽管为患者进行基因检测,需要一定的费用;但是,此后为患者选择了正确的药物,提高疗效、降低不良反应,才真正为患者创造价值,为医保节省费用。人口老龄化、医疗需求刚性等问题,使医保基金面临严峻挑战。除了降低药品价格之外,减少不合理使用的药物费用,降低治疗不良反应的费用,同样是值得大力推进的工作。

最后,在专利保护领域,需要进行政策、法律层面的研讨和创新。尽管美国对人类基因不授予专利,但对人类基因的用途可以授予专利,对药物伴随诊断,检测生物标志物已经授予了几百项专利。中国的专利法,历经17年之后,也应当重新进行研讨和创新了。只有保护知识产权,才能激发大家的创新积极性,才能推动行业的发展。
 
       本刊记者: 基因检测指导临床个体化用药方兴未艾, 您如何预判中国的药物基因检测行业,以及药物伴随诊断行业?

       张志扬:三济生物作为药物伴随诊断和个体化用药的倡导者,并专注于此。除了前期投资数千万元,进行研发、帮助医院建立个体化用药实验室,我们希望能与国家有关部门合作,开展中国人的个体化用药临床研究,制定中国人的用药指南。这个行业目前还相当弱小,需要通力合作,培育和教育市场,而不是恶性竞争。我们以开放的心态,积极寻求与国内外的科研机构、制药公司、国际诊断公司合作。在新药研发阶段与制药企业合作,实现共同开发;在药物上市后,为临床医生提供个体化用药的基因检测。加大自主研发的同时,引进新技术平台,引进生物标志物的知识产权,从而形成自己的核心竞争力,更好地服务于医生、患者,实现患者-医生-医院-社会-医保-企业的多赢局面。再次感谢贵刊的专访。
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