一、高血压面临的挑战

1、高血压领域的反常现象

降压药（23类104种）越来越多，高血压患病率越来越高，顽固性高血压越来越多。中国高血压患病率可见一斑。

2、降压药创新：半个世纪裹步不前，没有重大理论突破

Chobanian在《新英格兰杂志》撰文分析，止步不前的原因有3个：（1）在整个行业范围内创新不足，新药很难比老药更好，而且风险大；（2）近半个世纪高血压基础研究无重大突破；（3）学术组织指导思想偏差：高血压学术组织的大部分工作、人力和精力都用于12类药物的不同剂型的临床试验，而不是一个全新的药物[N Engl J Med 2009; 361:878-887]。文中形容，老的成员穿上了新外套，而新成员还在旧伞下（old guy with a new coat，new member under the old umbrella）。

3、遗传因素的研究需要理论和方法学创新：在旧的圈子内转，走不到新路子上

在100年前就认为高血压是遗传与环境共同作用的结果。对环境危险因素有认识，但是至今我们对高血压遗传因素的认识与1877年的认识无本质区别。2007年大规模的全基因组关联研究（GWAS）到底是希望还是跟风时髦（hope or hype）？

高血压遗传度40％-60％，根据“常见疾病-常见变异”的理论，GWAS所用的遗传标记能够覆盖80％的基因组区域，能够解析高血压遗传的奥秘。我们对此抱有极大的希望，GWAS能给我们遗传危险因素的答案。但是GWAS的结果使我们高兴不起来：所有GWAS报告的高血压相关SNP只解释人群血压水平2 mmHg，单个SNP解释0.5mmHg变异，不及临床血压测量的允许误差大。GWAS结果仅解释1％-10％的遗传度。

错在哪儿？“遗传与环境”共同作用的理论假设不对？遗传作用被高估了吗？一个明显的错误是对照组中混有大批未来高血压患者。众所周知，血压是一个连续变量，临床把高血压定义为＞140/90 mmHg，是为了便于治疗，是根据能够减轻心血管及其他靶器官危害而制定。高血压是一个增龄性疾病，到80岁，80％-90％的人有高血压；选择对照时，无法确定一个30岁或50岁、血压＜140/90 mmHg的人是不是未来高血压患者。一个高血压前期的人，10年之后发展为高血压的概率为50％。因此，对照组中混进很多未来高血压患者，这种GWAS结果如何相信？遗传研究、遗传因素基本上是不会改变的。

我们都说高血压是遗传与环境因素共同作用的结果，但是，病例与对照之间的环境因素是否绝对一致，实在难以控制，既往GWAS研究，没有顾及环境因素的影响。

“常见疾病-常见变异”的理论假设，违背基本的遗传规律，依据的前提是错误的。自然选择淘汰致病突变，在突变成为常见之前就被淘汰了，所以不存在常见突变，这种假设是经不起推敲的[Nicholas Wade.New York Times. March 20, 2011]。

使用临床高血压定义，找高血压遗传机制的问题：目前的方法把所有收缩压＞140 mmHg及或舒张压＞90 mmHg的人作为高血压患者组，与正常血压组（＜140，＜90）比较，利用候选基因策略或全基因组筛查找易感基因。我们使用临床高血压定义、来自临床试验的高血压定义来探讨高血压机制，不会有多大帮助。因为血压是一个连续变量，50-60岁的人有50％-60％是高血压，85岁的人80％-90％是高血压。高血压患者在没有出现高血压之前，高血压遗传因素已经存在。

解决方案：选择完美对照？

我们常说高血压是多基因疾病，很多单个基因敲除试验，均能出现升高血压的表型，支持“多个不同基因导致高血压”的概念。但是，在实践中，研究者还是把所有高血压患者捆绑在一起，找他们高血压的共同原因（目前的方法），继续坚持这种研究策略，注定是一项吃力不讨好的任务。解决方案：找出中间表型（代表某一组基因变异导致的特殊表现）或内表型，根据内表型和或中间表型进行分组势在必行！

目的是采取此策略，专注于减少复杂性。通过可以测量的，均一的表征，减少多基因病的复杂性，解决的复杂问题。用作内表型的因素有：预后因素、诊断工具、地域、生理、生化、内分泌、解剖和超声图像。但目前对很多疾病发生发展的机制、生化通路的知识有限。对于相对研究比较清楚的复杂疾病，上游中间表型，即位于基因型与疾病之间的可以测量的成分，常常作为基因筛查的靶。如，有生物学意义的危险因素在疾病发生前出现：（1）冠心病：颈动脉斑块、LDL-C等可在冠心病之前出现；（2）高血压：ACE活性；（3）分子标记：在上游，更接近基因，高的遗传度。

内表型减少位点异质性，虽然内表型定义比疾病表型更窄，但内表型不能仅仅以临床症状或前驱症状来确定。多基因病是遗传、环境、表观遗传、线粒体、端粒共同作用的结果。

拟表型（phenocopy）：遗传原因，环境因素均可造成拟表型；这两者会稀释基因对疾病表型的影响。拟表型越多，克隆致病基因越困难，特别是多基因病，没有主基因效应，每个基因贡献很小，仅仅根据临床症状，降维方法，仍有可能把异质性、拟表型患者纳入高血压行列。

遗传如何与环境作用？有希望的领域：微生物基因组？CNV：拷贝数变异；表观调控。这些调控机制，可能是加载环境因素与核基因组之间的桥梁。

4、环境危险因素这一传统危险因素，也存在一些问题需要回答

（1）关于盐的争议

盐与高血压似乎是板上钉钉的事，早年我国低盐区高血压患病率3％，也支持高盐高血压的理论。美国心脏协会（AHA）推荐：美国人每天钠不超过1500mg（3.75克NaCl）。美国联邦政府饮食指南：14-50岁普通人群日钠摄入量 ＜2300 mg（＜6克NaCl）；每天钠摄入量应＜1500 mg（3.8克NaCl）的群体：（1）＞50岁，（2）西班牙裔，（3）黑人，（4）确诊高血压、高血压前期，（5）糖尿病，（6）心衰，（7）慢性肾病【注：联邦政府饮食指南由美国联邦政府农业部与健康与社会福利部，每5年发布一次，下一次是2015年】。世界卫生组织建议每天2000 mg钠（相当于5克氯化钠）。美国人平均每天摄入钠3400 mg钠（相当于8.5克氯化钠）。

2013年5月16日，美国科学院医学研究所（IOM）的院士们向社会与政府的咨询报告指出，目前的科学证据，减少日常生活中钠的摄入量＜2300mg（＜6克氯化钠），对心血管后果与全因死亡有害还是有益？不足以得出结论。现有证据提示：低钠摄入可能导致比较严重心脏病患者不利事件的风险增加。伴有糖尿病，慢性肾病或既往存在心血管病的患者限制盐摄入，对他们的健康不利，因此不推荐每日钠低于1500mg（3.75克氯化钠）；IOM的结论来自以下证据：多中心随机对照试验发现，低钠（每天1840 mg）导致心衰EF降低患者不良事件风险加大。

综合28550例中老年高血压研究结果，高盐与低盐均增加心肌梗死、脑卒中、充血性心衰及心脏病死亡风险。增加心脏病风险的低盐水平与目前指南推荐的盐摄入量相似。【注：高盐水平：每天＞7000 mg钠】

到底吃多少盐合适？美国科学院医学研究所（IOM）院士们的报告立即遭到美国心脏学会的炮轰，AHA认为报告的结论是片面的，忽视了高盐摄入引起高血压的大量证据。这个问题需要进一步研究。

（2）肥胖悖论

肥胖增加高血压、糖尿病、心脏病、脑卒中、肾病、某些癌症风险，这几乎是常识。Katherine Flegal 荟萃分析97个研究，包括288万人的资料，发现超重者（BMI 25-29.9）死亡风险比正常体重（BMI 18.5-24.9）低6％[JAMA 2013，309:71-82]。Flegal首先在大规模荟萃分析中得出肥胖悖论。但是目前也有争议，哈佛大学公卫系教授Walter C Wellit不同意这个结论，但至少这也是个需要进一步研究的问题。

二、治疗

据美国统计，目前临床使用的治疗方法中30％无效甚至有害，每年浪费8000亿美元[Broady. NEJM 2012,366:1949-1951]。

治疗药物选择：最好的（State-of-the-art）治疗应符合下列条件：（1）循证有效（efficacy，临床试验有效），（2）临床实际有效（effectiveness），（3）效价比合理（efficiency），（4）副作用小，（5）作用机制清楚（know-how）

根据指南，曾经流行血压越低越好，或低一点，好一些。但血压达标水平不能千篇一律，而是要个体化。因为血压升高是代偿反应，器官、组织会发生变化需要高的血压维持灌注。

小结：高血压领域亟需解决的重大问题

q 30年没有真正意义上的新的降压药（到2009年），高血压基础研究50年没有理论突破（NEJM 2009）

q 病因研究：90％的遗传问题仍未解决

q 诊断：血压变异、晨峰高血压，隐蔽性高血压（1个亿）

q 治疗领域：（1）提高血压达标率；（2）顽固性高血压的诊断、治疗需要循证证据；（3）防止与减轻与高血压相关的血管、器官功能、结构、代谢改变，进一步减少心血管病风险。

（根据365医学网文章整理）