不会哭泣的孩子
时间：2014-03-27 10:14:28 来源：转化医学网 点击：
Grace Wilsey是个四岁的小女孩，看上去很可爱。然而，在她灿烂的笑容背后，却有着一段痛苦的经历。Grace出生后不久，她的父母就觉得有点不对劲。她嗜睡，目光呆滞，拒绝吃东西。医生进行了多项检测，但没有结论。
随着她渐渐长大，Grace表现出更多的症状。她的认知和运动发育远远落后于同龄的孩子。检测显示她的肝脏损伤，丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）偏高，但没人知道这是为什么。而且，她在哭泣时不会流泪。面对种种奇怪的症状，医生束手无策。
于是，Grace的父母带着她辗转拜访了100多位医生，但仍然没有答案。在Grace 2岁的时候，他们去了贝勒医学院，进行全基因组测序。在那里，他们第一次碰到了正在贝勒的人类基因组中心攻读博士学位的Matthew Bainbridge。
Bainbridge谈道，在遇到症状奇怪的疾病时，遗传学家所做的第一件事就是寻找已知的DNA突变。他们也是这么做的。不过，这一次，他发现了两个不寻常的突变。这些突变位于Grace的NGLY1基因中。这个基因编码了N-聚糖酶1（N-glycanase 1）。这个酶通常在正常人的细胞中发现，它帮助降解有缺陷的蛋白质，让它们能被重新利用。
之后，Bainbridge搜索了文献，发现之前发表的一篇文章也提到，一个男孩的遗传病可能也与NGLY1突变有关。通过进一步的搜索，Bainbridge找到了一个博客，其博主Matthew Might是犹他州大学的一名助理教授。
Might在博文中写道：“我的儿子Bertrand患上了一种新的遗传病。”杜克大学的科学家开展了全外显子组测序，发现Bertrand的NGLY1基因中有两个不同的突变。Bainbridge阅读了Might之前的博文，发现Bertrand的症状与Grace很相似。
之后，几所大学的研究人员对这些症状进行了深入的研究，确定了一种新的遗传病，命名为NGLY1缺陷（NGLY1 deficiency）。到目前为止，他们在8个孩子上发现了NGLY1基因的突变，也设计了几套治疗方案。这项成果于3月20日发表在《Genetics in Medicine》杂志上。
在《Genetics in Medicine》的评论文章中，Matthew Might和Matt Wilsey写道，这项研究显示了新一代测序在诊断和治疗疾病中的应用，它可能特别适用于罕见病。文章的通讯作者，斯坦福大学的Gregory Enns副教授也认为：“这代表了临床医学开展方式的彻底改变。”
同时，这个案例也突出了社交媒体的作用。若是没有博客等新兴媒体，恐怕这几个家庭如今仍深陷痛苦之中。（转化医学网360zhyx.com）
原文链接
Mutations in NGLY1 cause an inherited disorder of the endoplasmic reticulum–associated degradation pathway
Abstract
Purpose:
随着她渐渐长大，Grace表现出更多的症状。她的认知和运动发育远远落后于同龄的孩子。检测显示她的肝脏损伤，丙氨酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸转氨酶（AST）偏高，但没人知道这是为什么。而且，她在哭泣时不会流泪。面对种种奇怪的症状，医生束手无策。
于是，Grace的父母带着她辗转拜访了100多位医生，但仍然没有答案。在Grace 2岁的时候，他们去了贝勒医学院，进行全基因组测序。在那里，他们第一次碰到了正在贝勒的人类基因组中心攻读博士学位的Matthew Bainbridge。
Bainbridge谈道，在遇到症状奇怪的疾病时，遗传学家所做的第一件事就是寻找已知的DNA突变。他们也是这么做的。不过，这一次，他发现了两个不寻常的突变。这些突变位于Grace的NGLY1基因中。这个基因编码了N-聚糖酶1（N-glycanase 1）。这个酶通常在正常人的细胞中发现，它帮助降解有缺陷的蛋白质，让它们能被重新利用。
之后，Bainbridge搜索了文献，发现之前发表的一篇文章也提到，一个男孩的遗传病可能也与NGLY1突变有关。通过进一步的搜索，Bainbridge找到了一个博客，其博主Matthew Might是犹他州大学的一名助理教授。
Might在博文中写道：“我的儿子Bertrand患上了一种新的遗传病。”杜克大学的科学家开展了全外显子组测序，发现Bertrand的NGLY1基因中有两个不同的突变。Bainbridge阅读了Might之前的博文，发现Bertrand的症状与Grace很相似。
之后，几所大学的研究人员对这些症状进行了深入的研究，确定了一种新的遗传病，命名为NGLY1缺陷（NGLY1 deficiency）。到目前为止，他们在8个孩子上发现了NGLY1基因的突变，也设计了几套治疗方案。这项成果于3月20日发表在《Genetics in Medicine》杂志上。
在《Genetics in Medicine》的评论文章中，Matthew Might和Matt Wilsey写道，这项研究显示了新一代测序在诊断和治疗疾病中的应用，它可能特别适用于罕见病。文章的通讯作者，斯坦福大学的Gregory Enns副教授也认为：“这代表了临床医学开展方式的彻底改变。”
同时，这个案例也突出了社交媒体的作用。若是没有博客等新兴媒体，恐怕这几个家庭如今仍深陷痛苦之中。（转化医学网360zhyx.com）
原文链接
Mutations in NGLY1 cause an inherited disorder of the endoplasmic reticulum–associated degradation pathway
Abstract
Purpose:
The endoplasmic reticulum–associated degradation pathway is responsible for the translocation of misfolded proteins across the endoplasmic reticulum membrane into the cytosol for subsequent degradation by the proteasome. To define the phenotype associated with a novel inherited disorder of cytosolic endoplasmic reticulum–associated degradation pathway dysfunction, we studied a series of eight patients with deficiency of N-glycanase 1.
Methods:
Methods:
Whole-genome, whole-exome, or standard Sanger sequencing techniques were employed. Retrospective chart reviews were performed in order to obtain clinical data.
Results:
Results:
All patients had global developmental delay, a movement disorder, and hypotonia. Other common findings included hypolacrima or alacrima (7/8), elevated liver transaminases (6/7), microcephaly (6/8), diminished reflexes (6/8), hepatocyte cytoplasmic storage material or vacuolization (5/6), and seizures (4/8). The nonsense mutation c.1201A>T (p.R401X) was the most common deleterious allele.
Conclusion:
Conclusion:
NGLY1 deficiency is a novel autosomal recessive disorder of the endoplasmic reticulum–associated degradation pathway associated with neurological dysfunction, abnormal tear production, and liver disease. The majority of patients detected to date carry a specific nonsense mutation that appears to be associated with severe disease. The phenotypic spectrum is likely to enlarge as cases with a broader range of mutations are detected.
