基因漫游记
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Nature聚焦p53与癌症表观遗传
时间:2015-09-07 09:34:30 来源:生物探索 点击:

来自宾夕法尼亚大学Perelman医学院的一项新研究发现,侵袭性癌症生长及一些表观遗传改变与突变p53蛋白有关。在本周的《自然》(Nature)杂志上这一研究小组描述了他们的研究结果以及对于一些难治癌症的意义。

 

领导这一研究的是多伦多大学细胞与发育生物学、遗传学和生物学系教授Shelley Berger,文章的第一作者是Berger实验室的Jiajun Zhu博士。

 

TP53是在所有人类癌症中最常见的突变基因。它编码了生成肿瘤抑制蛋白p53的指令,p53通常通过调控细胞分裂周期来抑制肿瘤。p53是通过阻止细胞过快或以一种失控的方式生长与分裂来实现这一功能的。当DNA受损时,p53会引发一系列的保护性反应来修复细胞,或是在损伤太过严重时导致细胞自杀。TP53基因突变可以破坏这种正常功能,使得带有损伤DNA的细胞继续生长导致癌症。

 

在大多数情况下,突变p53蛋白是由于一个核苷酸突变导致p53蛋白中发生单个氨基酸置换所引起。除丧失正常的p53肿瘤抑制功能,p53置换形式还获得了以更侵袭性的方式促进癌症发展的功能。

 

为了更好了解突变p53“获得性功能”(GOF)起作用的机制,宾夕法尼亚大学研究小组调查了来自患者肿瘤,发生了不同类型p53 GOF氨基酸置换的癌细胞系,看看这些突变p53形式实际上结合到了癌症基因组的哪里。

 

Berger说:“我们惊讶地发现突变p53结合并激活了一组包含一种表观遗传标记,尤其是与组蛋白甲基化和组蛋白乙酰化相关的基因。”特别是,GOF p53突变蛋白直接靶向了编码一些关键表观遗传酶的基因,包括MLL1、MLL2和MOZ。

 

为了支持他们的观察发现,该研究小组转向了癌症基因图谱(TCGA),TCGA是美国癌症研究所一个公开的数据库,其中存储了多种患者肿瘤的遗传特征。通过分析TCGA数据,他们证实相比于具有正常p53蛋白或没有p53蛋白的肿瘤,在GOF p53肿瘤中表观遗传调控的MLL1、MLL2和MOZ基因表达上升。

 

基因表达受到染色质上一些化学修饰(包括甲基化和乙酰化)的调控。组蛋白上的某些化学基团可使得DNA打开,另一些则可让染色质变紧。这些基团改变了基因组某些区域中DNA的紧密度,转而影响了哪些基因可以转录为RNA并最终生成蛋白质——这是细胞增殖等许多过程中的第一步。

 

通常情况下,作为一种表观遗传酶,MLL1会将甲基放置在促进转录或支持细胞生长的某个区域的组蛋白上。例如,他们发现突变p53蛋白接入MLL1信号通路,导致了全基因组组蛋白甲基化改变,由此促成了失控性的细胞增殖。

 

改变的表观遗传信号通路与癌症的各个方面有关联,这或许是一种可用来解释某些失控性细胞增殖的合理机制,其通过一些表观遗传相关的蛋白质调控了全基因组转录程序。这一研究发现提供了首个证据,证实GOF突变p53直接调控了一些关键的表观遗传因子。

 

最为重要的是,研究小组发现通过敲低MLL1基因可显著减少癌细胞增殖,与敲低GOF p53突变基因获得的结果相同。

 

Berger说:“现在我们确定了特别是在p53肿瘤中遗传抑制MLL1可以阻止细胞增殖,我们还测试了是否可以采用药物来抑制MLL1。我们发现所有这些细胞系都极其敏感。”通过采用一些靶向MLL1活性的药物,该研究小组发现它们对具有突变p53的细胞的生长速率有相似的抑制效应。

 

Berger说:“我们的研究揭示了具有功能获得性p53突变的肿瘤其进展的一种潜在表观遗传新机制。研究结果表明,这些类型的癌细胞依靠这些特异的改变旺盛生长。当敲低或是用药物抑制这些调控因子时,具有功能获得性p53的肿瘤细胞则不再能够恣意地增殖。”

 

除了MLL1、MLL2和MOZ,这项研究还揭示突变p53靶向了其他一些编码表观遗传调控因子的基因。由此,研究人员打算开发出一些组合表观遗传疗法来治疗GOF p53突变驱动的癌症。这些癌症类型包括胰腺癌、乳腺癌、脑癌、食管癌、头颈癌等——以晚期确诊且难于治疗为特征的所有癌症。

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