表1 华法林优、缺点

一、药代动力学及作用机制

华法林是一种应用历史悠久的药物。1941年，双香豆素正式作为药物使用，主要为灭鼠药；1948年，双香豆素类似物华法林获得生产专利；1951年，因使用维生素K治愈华法林中度患者，开启了华法林抗凝治疗研究；1955年，华法林第一次在心脏病患者中使用。其药代动力学特点包括：

◈ 经胃肠道迅速吸收，生物利用度高

◈ 口服90分钟后达血药浓度峰值

◈ 半衰期36~42小时

◈ 与血浆蛋白结合（主要是白蛋白）

◈ 主要经肝脏代谢

◈ 量效关系受遗传和环境因素的影响

华法林能够抑制维生素K依赖性凝血因子II、VII、IX、X的活化，有效的预防房颤患者的卒中事件（风险降低67%）。凝血因子II、VII、IX、X转化为活性蛋白过程中需要经过羧化，该过程需要还原型维生素K、氧分子和二氧化碳的共同作用，而华法林能够减少还原型维生素K，抑制凝血因子的活化。

人体中的华法林以S-华法林和R-华法林两种形式存在，其中前者活性是后者的5倍。S-华法林主要由CYP2C9代谢，其代谢产物仅有微弱的抗凝作用。CYP2C9酶活性下降会导致华法林在体内的清除减慢。华法林通过抑制肝脏环氧化物还原酶复合体（VKORC），使无活性的氧化型维生素K无法还原为有活性的还原型维生素K，干扰凝血因子羧化，发挥抗凝作用。VKORC1基因突变导致其对华法林的敏感性发生变化。由此可见，华法林的代谢和药效受基因变异的影响。

二、华法林的检测

1.凝血酶原时间（PT）

◈ PT的测定是在血浆中加入外源性的凝血活酶，在体外激活外源性凝血系统，计算血浆发生凝固的时间；

◈ 每一个批次的凝血活酶的致凝活性都不同，这样即便同一份血浆，使用不同的试剂测得的PT不同，无法比较。

2.国际标准化比值（INR）

◈ 标准化的PT

◈ INR=PTR x ISI，ISI为国际敏感指数，代表凝血活酶的促凝活性；PTR为受试者PT与正常血浆PT的比值；INR值越高，华法林的抗凝作用越强，对应的出血风险也增加。

表2 INR目标值

房颤患者服用华法林的预后部分取决于维持在治疗范围INR的时间（TTR）。

三、华法林抗凝注意事项

◈ 起效需2~7天；

◈ 如需快速抗凝，可同时予以肝素，INR达到目标范围后停用肝素；

◈ 增减的剂量在5~20%；

◈ 过量后处理方案：

① INR 3-5，无出血，无需手术，减少剂量；

② INR 5-9，无出血，停药；

③ INR＞9，停药并给予口服维生素K；

④ 急诊手术和拔牙时，可口服维生素K1（2-5mg），INR将在24小时内降低；

⑤ 有严重出血或华法林过量（INR＞20）时，可根据情况应用维生素K1（10mg），新鲜血浆和凝血酶原浓缩物缓慢静脉输注。每12小时可重复给予维生素K1；

四、影响华法林药效的因素

1.药物与食物

很多药物及食物可与华法林发生相互作用，增强或者减弱华法林的抗凝作用。

表3 可能与华法林发生相互作用的药物

表4 可能与华法林发生相互作用的食物

2.伴随疾病对药效的影响

◈ 肝功异常时凝血因子合成减少，华法林作用加强；

◈ 发热、甲亢等高代谢状态时导致维生素K依赖的凝血因子分解代谢增加；

◈ 心衰加重伴肝淤血加重；

◈ 晚期肾脏疾病降低CYP2C9活性；

◈ 高龄患者血浆维生素K依赖凝血因子水平下降；

◈ 腹泻、呕吐可影响药物吸收。

五、特殊情况下的华法林抗凝

1.冠心病  无论是ACS还是择期PCI患者，都需要三联抗栓治疗。此时需注意INR不应过高，保持在2.0-2.5之间；

2.需行有出血风险的外科手术或诊断性操作  没有机械心脏瓣膜或非血栓栓塞高危的患者应考虑暂停OAC（使用INR低于治疗范围达48小时），不用肝素过渡；机械心脏瓣膜或血栓栓塞高危的房颤患者在停用OAC期间，应考虑应用肝素来过渡。

3.急性卒中或TIA患者  此类患者开始抗栓治疗前，应该控制高血压；进行CT或磁共振成像来排除脑出血；如果存在出血，不应给予抗凝剂；在无出血情况下，可在卒中后3-6-9-12原则；大面积脑梗死有转化为出血的风险，开始抗凝的时间应该推后；如不存在脑梗死或出血，应尽快考虑OAC治疗。

4.哪些人群仍然适合华法林？

◈ 患者已经在服用华法林，INR稳定且易控制；

◈ 经济原因不能接受新型抗凝药；

◈ 不能接受一日两次服用；

◈ 慢性肾功能不全（GFR＜30 ml/min）