三、如何提升肺癌内科治疗水平

肺癌内科治疗水平的提高有赖于基础研究的突破、新的药物的研发，也有赖于临床合理有效地使用治疗药物，制订治疗策略。

2014年JAMA杂志发表了美国肺癌突变联盟(Lung Cancer Mutation Consortium, LCMC)的一项研究结果。该研究对2009—2012年所收集的美国多个中心1 007例晚期肺腺癌患者进行了基因检测，检测阳性者给予相应的靶向治疗。

有肿瘤基因突变又获得相应靶向药物治疗的患者，中位总生存时间(overall survival，OS)可以达3.5年，有肿瘤基因突变而未获得相应靶向药物治疗的患者中位OS为2.4年。而传统化疗的ECOG1594研究显示，NSCLC患者使用第三代含铂双药方案中位OS为7.4～8.1个月。

我们对2000—2013年3 132例中晚期NSCLC(其中行EGFR基因检测1 301例，未行EGFR基因检测1 831例)进行了回顾性分析。结果显示，与未接受EGFR-TKI治疗的患者相比，接受EGFR-TKI治疗患者的中位OS明显改善(28.78和11.76个月)。

575例常见EGFR突变的患者中，单独使用TKI治疗和TKI加1线化疗患者的中位OS分别为22.8和27.1个月，与之相比，TKI加二线以上化疗的患者OS明显延长(中位OS为31.5个月)，调整HR分别为0.50(95% CI为0.37-0.69)和0.73 (95% CI为0.54～0.98)。

从上述研究可以看出，对于NSCLC患者，在治疗前明确肿瘤驱动基因状态，已经逐步成为肿瘤内科医师的共识。驱动基因(EGFR敏感突变)阳性的晚期肺癌患者，经过靶向药物为主的综合治疗，其OS已经达到3.5年。

第2个肺癌驱动基因EML-ALK融合蛋白的发现及ALK抑制剂克唑替尼的临床应用成为又一个精准医学的经典案例。克唑替尼治疗EML-ALK阳性肺癌的临床效果可与第一代EGFR-TKI治疗EGFR敏感突变肺癌的疗效相媲美，甚至略优于后者。

随后RET、ROS1、C-met、BRAF、PI3K/mTOR等基因的发现进一步丰富了靶向治疗的肺癌人群，为改善晚期肺癌患者的长期生存开辟了前景，使肺癌变成慢性病的目标更近了一步，也为今后提高肺癌治疗指出了一条正确的道路。

四、创新研究仍然要以精准医学为主导

精准医学不仅涉及到内科治疗水平的提高，甚至可以影响新药研究的成功与否。最新的肺癌免疫治疗药物PD-1单克隆抗体nivolumab和pembrolizumab就是生动的案例。

美国FDA批准nivolumab用于晚期转移鳞状细胞NSCLC二线治疗基于两项临床研究，Ⅱ期临床试验CheckMate-063和Ⅲ期临床试验CheckMate-017。

在CheckMate-063试验中，患者应用nivolumab治疗后，11个月的随访显示，ORR为15%，1年生存率为41%，中位OS为8.2个月。

CheckMate-017试验表明，与多西他赛相比，nivolumab可以延长鳞状细胞NSCLC患者的OS，nivolumab治疗的ORR为20%，多西他赛为9%。这两项临床试验表明，nivolumab的确可以改善转移的晚期鳞状NSCLC患者的生存时间，但其ORR大约在15%～20%左右。

KEYNOTE-010研究是对pembrolizumab进行的临床试验，同样是针对晚期NSCLC的二线治疗。该研究以PDL-1表达阳性率50%作为界值进行亚组分析，在PDL-1表达阳性率≥50%亚组中，2 mg/kg和10 mg/kg pembrolizumab组的PFS分别为14.9和17.3个月，均优于表达阳性率<50%亚组(10.4和12.7个月)，更优于化疗多西他赛组的8.2个月。

与PD-1单抗在肺癌二线治疗上打败ORR只有9%的多西他赛不同是：如果PD-1抑制剂进入NSCLC一线治疗，所要面对的是标准的第三代含铂二联化疗方案，而含铂二联化疗方案的ORR大约在25%～35%，免疫治疗如果没有高度筛选获益人群想要超越这一疗效并非易事。

CheckMate-026(NCT02041533)是一项PD-1抑制剂nivolumab单药应用于晚期NSCLC一线治疗的开放随机对照Ⅲ期临床研究，入组患者共541例，试验组接受nivolumab 3 mg/kg静脉注射，每2周1次；

对照组采用以铂类药物为基础的一线化疗。直到疾病进展、不能耐受毒性或完成6周期治疗，主要终点是PFS。

尽管该研究入组患者首先要经过PD-L1免疫组化检查筛选，但研究者将PD-L1阳性率入组的阈值设定得很低，只要≥5%即可，可谓信心满满。

但遗憾的是，此项研究获得了一个阴性结果，nivolumab一线治疗晚期NSCLC对比传统化疗在PFS方面并未取得优势。因此，富集获益人群是免疫治疗进一步提高疗效的可能突破点之一。

KEYNOTE-024研究则要比CheckMate-026研究谨慎得多，其对患者的选择设定了较高的门槛，要求PD-L1阳性表达率≥50%。

2016年6月16日默沙东制药公司发布消息，KEYNOTE 024研究在PD-L1高表达患者中已经达到了主要终点PFS和次要终点OS，pembrolizumab的治疗效果胜出一线化疗，独立数据监测委员会因此建议试验终止。

对比CheckMate-026和KEYNOTE-024两项研究可见，选择PD-L1阳性患者可能是PD-1抑制剂一线治疗NSCLC的基本策略之一，KEYNOTE-024研究设定的PD-L1阳性门槛似乎也更加合理。

但是，PD-L1不像其他基因突变靶点那样专一性强，有些PD-L1阳性患者对免疫治疗反应不佳，而有些PD-L1阴性患者却能从免疫治疗中获益。

现阶段，PD-1抑制剂一线治疗NSCLC超越铂类的临床尝试主要有两条道路：单打独斗或联合增效，单打独斗必须基于标志物富集潜在疗效较好的患者，而联合铂类增效则可适当降低选择患者的门槛。

究竟哪种治疗策略更好仍然不得而知，需要通过大规模多中心随机对照研究来获得循证医学的证据。

综上所述，精准医学不仅涉及到内科治疗水平的提高，甚至可以影响新药研究、新治疗方法研究的成功与否。

虽然我们已经摆脱了过去那种对晚期肺癌"狂轰滥炸"的化疗时代，开辟了以肿瘤驱动基因为主导的分子病理精准诊断，以此进行精确的肿瘤靶向治疗，对晚期肺癌取得了令人鼓舞的治疗效果，但距离把晚期肺癌变成"慢性病"的目标仍有一定的距离。

随着对恶性肿瘤生物学特征的深入了解和基因检测技术的飞速发展，未来的肺癌可能不仅按肿瘤组织学形态及分子病理进行分类，而是要结合肿瘤免疫学的不同特征及液体活检中循环肿瘤细胞、ctDNA及免疫指标的改变，根据不同的肿瘤类型制订相对应的精准治疗方案。