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第四代EGFR靶向药来了!联合奥希替尼治疗有望挽救EGFR耐药
时间:2019-05-22 09:30:22 来源:肺癌康复圈 点击:

 

对于肿瘤患者而来说,耐药是一个永恒的话题。近几年,国内肿瘤治疗紧跟世界脚步,随着第一代、第二代靶向药物的强势上市,为国内众多患者带来了新的希望。

随着第三代靶向药物为EGFR-T790M突变阳性的NSCLC患者带来新希望的同时,其引起的耐药问题也逐渐显现出来。临床试验中发现的第三代靶向药物耐药机制主要包括新发突变(EGFR-C797S)、旁路激活(MET扩增、HER2扩增以及RAS突变)和组织学转化等。针对这些耐药突变目前没有有效的药物,急需第四代EGFR-TKIs的出现。


近日,科研界终于报出了“第四代靶向药物”JBJ-04-125-02实验结果,该药经过多次改良,除了可以克制第三代靶向药物耐药所产生的C797S突变外,与第三代靶向药物联用还能起到增效的作用。
 

第四代新药的前世今生


早在2016年8月世界顶尖学术杂志《nature》就发表文章,宣布了一种能够克服AZD9291耐药的新一代靶向药,如果成功上市,应该算第四代靶向药了。该靶向药叫EAI045,针对一代药物耐药且有T790M突变的病人,或者用三代靶向药耐药且有C797S突变的病人。

C797S是三代药奥希替尼耐药后的重要原因,C797S的出现可以使不可逆EGFR抑制剂(如奥希替尼)在抑制肿瘤细胞增殖和EGFR磷酸化的作用降低了100-1000倍。

Pasi A. Janne教授团队研发了具有突变选择性的EGFR变构抑制剂,即EAI045,由于对EGFR抑制剂产生耐药性的突变不在变构位点,因此“四代靶向药”的变构抑制剂就起到疗效。不过,临床前研究表明EAI045必须与西妥昔单抗联用才能发挥比较可观的疗效,基于两者联用的不良反应较大,临床试验未能成功开展。

近期,该团队在EAI045基础上研发了单药就对EGFR突变(包括C797S)有效的新型变构抑制剂,名为JBJ-02-112-05,疗效在某些情况下优于EAI001。再对该药进行优化,形成了JBJ-04-125-02。

 

 

新药在生化分析中对T790M/L858R激酶展现了很好的抑制能力(如下图),IC50(杀死一半肿瘤细胞所需药物浓度)比改造前的两种药EAI045及JBJ-02-112-05更低。值得注意的是,JBJ-04-125-02只对L858R有活性,对19Del并无明显抑制能力。

 

四代新药的单药疗效:抑制L858R、T790M及C797S的活性

 

01
改良后,抑制EGFR突变总体能力得到提升
 

多次实验(至少重复了三次)发现, EA1045,JBJ-02-112-05及JBJ-04-125-02三种药物在Ba/F3细胞中对L858R,L858R/T790M及L858R/T790M/C797S的IC50比较,发现JBJ-04-125-02的疗效最好,其中该药又对C797S的抑制能力最强。

 

02
C797S抑制能力出类拔萃,不依赖于西妥昔单抗
 

进一步的小鼠体内实验发现,分别用载体(n=5),100mg/kg的JBJ-02-112-05(n=3)及50mg/kg的JBJ-04-125-02(n=5)治疗4周及15周后后,发现JBJ-04-125-02对C797S模型小鼠的疗效明显最佳,如下图可以看到肿瘤体积改变的差距比较大,优势非常明显。

值得注意的是,该药对C797S的抑制并不依赖于西妥昔单抗的作用,与既往我们所知的布加替尼+西妥昔单抗及EAI045+西妥昔单抗相比,JBJ-04-125-02单药便能克服C797S突变性耐药,是个新突破。

 

 

四代药和奥希替尼联合治疗:增效又能克制耐药

 

01
奥希替尼的加用对JBJ-04-125-02有增敏效果
 

我们知道,EGFR下游信号通路的激活(如pEGFR,pAKT,AKT,pERK1/2等等)是EGFR-TKI耐药的一大原因,能抑制通路激活便能防治耐药。Pasi A. Janne教授团队发现JBJ-04-125-02及奥希替尼都具备抑制下游激活的能力,两者对不同通路的抑制能力又有所差别。那么,两者联用是不是能有神奇的效果?

研究团队惊讶发现,基于JBJ-04-125-02及奥希替尼的结构,两者同用还能形成双药同时共结合(co-bind)的一种情况,并且奥希替尼还能促使JBJ-04-125-02更多、更好的与癌细胞结合,起到增敏效果!结果非常喜人。

 

02
双药联用疗效明显优于单药
 

经过多次研究发现(3次以上),奥希替尼联合JBJ-04-125-02对细胞生长的抑制能力最强(同效果的所需浓度最低)。

实验也发现,联合治疗的疗效更佳,能更有效的减小大鼠肿瘤体积。

 

 

03
联用方案可延长PFS及OS?
 

此外,联合治疗在停止用药后,仍能较长时间的防止细胞群在培养瓶内“融合/汇合”(confluency),展现了药效持久的能力。

同样,相比单药,双药联合对EGFR及其下游通路的抑制能力也更强。不仅如此,双药联合治疗也更难耐药,如下图,联合治疗(无论是联合奥希替尼或吉非替尼)在治疗4周后所产生的耐药细胞群更少,说明联合用药的PFS(无进展生存期)可能更长。

另外,在动物实验中,联合用药方案也能很明显的延长生存获益,增加OS。

图片来源:摄图网

看完这么一大段实验研究,相信大家和科普君一样,希望四代新药能早日进入到临床试验阶段,给未来的肺癌治疗带来更多的希望。

前奥希替尼或其他TKI仍是患者首选的治疗方案,对于临床上日益出现的耐药问题如何解决,科普君也给大家分享几个常用的方案。

 

01
科学放化疗
 

放化疗是肿瘤治疗的三大常规方法中的两个。不管靶向治疗有没有效,都需要提前把放化疗的准备工作做足。

在患者耐受基础上,放化疗是可以为肿瘤的治疗带来积极效果的。但是,这都是建立在科学的基础上,在身体能够承受其副作用的前提下的,如果患者根本无法耐受,那么哪怕它是有疗效的也应该放弃。

 

02
换一种靶向药
 

在做了基因检测确定肿瘤靶点后,若使用的靶向药耐药了,那么可以尝试使用适合该靶点的另一种靶向药。

至于选择哪个药,应在主管医生根据患者病情及靶向药耐受情况下制定方案,切不可盲试,否则容易浪费财力还耽误病情。

 

03
PD-1免疫治疗
 

如果靶向药和放化疗效果不佳,可以尝试进行PD-1免疫治疗,或者与PD-1联合治疗。

PD-1免疫抑制剂是当前肿瘤治疗领域中最具前景的研究方向之一,免疫治疗与放化疗和靶向药物不同的是,他不直接绞杀癌细胞,而是选择从激活自体免疫入手,阻断PD-1与PD-L1结合,使T细胞直接对癌细胞进行攻击。这样一来,产生的不良反应相对而言更轻,大部分患者能更好的耐受治疗。
 

封面图片来源:摄图网正版图库
文章来源:找药宝典
责任编辑:觅健科普君

 

参考文献:
Ciric To et al. Single and dual targeting of mutant EGFR with an allosteric inhibitor.2019

 

 

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