疾病类型-抗血栓
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抗血小板药物基因多态性与出血的关系
时间:2018-06-27 11:37:05 来源:精准心在线 点击:

近年来,有关遗传基因在出血高危患者发病机制中的作用,以及通过基因检测提高对出血风险的预测水平,已成为国内外学者研究的热点。本文重点讨论遗传基因对PCI术后双联抗血小板患者出血的影响及预测价值。

除传统的出血风险因素外,在PCI术后双联抗血小板期间,遗传因素尤其是基因多态性对出血的影响及预测价值成为研究的热点。相关研究发现遗传基因通过影响P2Y12受体拮抗剂的吸收、氧化、代谢及药物的生物利用度、从而导致出血风险增高。

 

氯吡格雷

细胞色素P450 2C19(CYP2C19)基因在氯吡格雷的代谢转化过程中发挥关键作用。CYP2C19 *17功能获得等位基因通过增加氯吡格雷活性代谢产物的生物利用度而降低血小板反应性。而CYP2C19 *2和*3功能缺失等位基因则通过影响酶的功能使代谢产物的活性降低,导致血小板高反应性。对于服用氯吡格雷的患者,以高加索人群为受试者的前瞻性研究均显示,携带CYP2C19 *17等位基因者,无论杂合子(OR=1.85,,95% CI 1.19~2.86,P=0.006),还是纯合子(OR=3.41,,95% CI 1.42~8.17,P=0.006)均与出血风险增高显著相关,为小出血或严重出血的独立预测因素。

PLATO研究结果表明,服用氯吡格雷的患者中,与只携带野生型等位基因这相比,携带CYP2C19 *17等位基因这出血事件明显更高(10.8%比8.7%,P=0.022)。但2项以亚洲人群(中国与韩国)为受试者的研究均未发现CYP2C19 *17与出血存在相关性。原因在于种族差异,相比高加索人群CYP2C19*17携带率15%~41%,亚洲人群CYP2C19 *17等位基因携带率极低(1.6%~2.4%)。另有研究根据CYP2C19 *2, *3 和*17的携带情况将受试者按P2Y12受体拮抗剂代谢速度进行分组,仅在POPULAR研究结果显示快代谢型与出血显著相关,大部分研究均未发现各代谢组出血发生率存在明显差异。

普拉格雷和替格瑞洛

目前对于普拉格雷和替格瑞洛基因多态性与出血关系的研究较少。CYP2C19基因在普拉格雷代谢转化过程中发挥的作用与氯吡格雷类似。Guisset 等结果显示,对于服用普拉格雷的患者,高加索人群中CYP2C19 *17 等位基因携带者出血风险显著高于非携带者(23%比11%,OR=2.5,95% CI1.2~5.4,P=0.02);但目前尚无亚洲人群的相关研究数据。PLATO研究结果表明,服用替格瑞洛的患者,出血风险与CYP2C19基因多态性无关。

ABCB1基因在普拉格雷和替格瑞洛的吸收过程中同样发挥重要作用。然而,PLATO研究遗传学亚组分析结果显示,服用替格瑞洛的患者是否携带C3435T 与出血无相关性。近期研究者对PLATO入组人群进行的GWAS研究结果显示,尚未发现任何替格瑞洛代谢相关的基因多态性位点与出血具有显著关联性。

总之,遗传因素对出血的影响在国内外人群显著不同,存在明显地域种族差异。在高加索人群的研究均显示携带CYP2C19 *17 等位基因与出血风险增高显著相关,是出血独立预测因素,而亚洲人群,包括中国人因CYP2C19 *17 携带率低。

目前,基因多态性并非出血的强预测因素,也无资料显示基因型和出血间存在直接相关性。尽管如此,基因多态性仍可作为重要的出血风险因素之一,与其他预测工具联合应用有可能提高对出血的预测价值。未来双联抗血小板发生出血的遗传机制以及遗传基因对出血的预测价值仍需进一步研究论证。

总结

综上所述,PCI术后双联抗血小板所引发的出血为多因素所致,对于个体患者临床也难以精确预测。未来的研究发现应集中于多项危险因素的联合评估,如血小板功能检测、基因多态性和患者的相关危险因素,以提高对出血的预测价值。在临床实践中,通过结合患者特征、血小板功能检测和基因多态性,识别最高危险出血者,并制定个体化治疗方案将有助于预防出血并发症。

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