肿瘤药
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铂类药物的个体化用药
   恶性肿瘤常称为癌症,是严重威胁人类健康的常见多发的慢性病。目前临床应用的抗肿瘤药种类较多,传统化疗细胞毒类抗肿瘤药,铂类药物就是其中一种。铂类药物是一种含铂的重金属配合物,在临床广泛应用于实体瘤的治疗[1]。如:顺铂、卡铂、奥沙利铂等。
铂类药物的作用机制:
   铂类药物为破坏DNA的细胞毒类药物,可以使DNA链上的碱基发生烷基化,并交联形成DNA-铂复合物,导致DNA损伤,DNA复制无法进行,肿瘤细胞则无法繁殖生长。
在体内是如何被代谢清除的?
   我们都知道药物进入体内会经过药物代谢酶代谢清除,而各种代谢酶等都是由蛋白质构成,编码蛋白质的基因控制着蛋白质的结构与功能,进而控制代谢酶的活性,一旦基因发生突变,进而导致酶类功能的改变。
   谷胱甘肽S转移酶(GST)是体内最重要的II相转移酶,铂类药物经肝药酶GSTP1代谢失活,GSTP1的基因变异,导致GSTP1酶活性丧失或显著降低,从而增加肿瘤细胞对铂类药物的敏感性,疗效增加。
   除了GSTP1基因,铂类药物疗效还受DNA损伤与修复、细胞周期和凋亡、药物转运体与膜受体等通路的影响。因此,上述通路基因的遗传变异是铂类化疗药物基因组学研究的重点[1]。
个体的哪些基因与铂类疗效密切相关?
GSTP1基因:
   5号外显子突变,会降低谷胱甘肽转移酶的活性,使铂类药物的代谢清除降低,从而增加了药物的疗效。
GSTM1基因:
   发生缺失突变,导致GSTM1酶缺失,降低了药物的清除,延长了药物的作用疗效。
XRCC1基因:
   发生*6,*10位点突变,使药物疗效降低。
BRCA1基因:
   发生C-T碱基突变,导致对铂类药物敏感性增加,疗效增加。
ERCC1基因:
   DNA损伤修复基因,DNA修复是铂类化疗耐药性产生的主要机制之一,发生突变后,疗效降低。
TPMT基因:
   其基因多态性与药物的毒性副作用密切相关,基因突变,毒性增加。
COMT基因:
   其基因多态性也与药物的毒性副作用密切相关,基因突变,毒性增加。
如何精准用药,提高患者治疗效果?
   用药前进行基因检测,检测以上7种基因是否发生突变,根据检测结果,调整用药种类与剂量,使患者得到更精准的最大化治疗。


参考文献:
非小细胞肺癌铂类化疗药物基因组学研究.崔佳佳,尹继业.《转化医学杂志》2014年10月第3卷第5期 
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